在全球公共卫生领域，抗生素耐药性问题日益严峻，尤其是被称为“超级细菌”的多重耐药金黄色葡萄球菌（MRSA），已成为临床治疗的重大挑战，严重威胁人类生命健康。根据世界卫生组织（WHO）的报告，抗生素耐药性每年导致全球数百万人死亡或患病。日益上升的耐药比率与新型抗生素研发进展缓慢相互交织，进一步加剧了这一危机的严重性。因此，开发针对多重耐药金黄色葡萄球菌的新型治疗策略已显得尤为迫切。

面对这一难题，吉林大学陈学思院士和孙静教授研究团队设计了一种简洁、高效的策略，通过集成多种协同抗菌组分，成功开发出一种新型智能纳米囊泡抗菌平台-DAClLy，有效借助组分间的协同增强效应，不仅在细菌感染部位实现精准富集与智能释药，更通过多重机制协同抗菌，高效清除耐药菌和生物膜，大幅提升杀菌效率。这一策略有效克服了传统单机制给药的局限性，其简洁高效的设计，为临床耐药菌感染治疗提供了新的治疗解决方案，也为应对全球健康威胁提供了一条具有转化前景的可行路径。

图1.DAClLy纳米囊泡的构建及其抗菌机制。

研究团队基于静电作用，将两种带相反电荷的聚类肽材料——含硫鎓聚类肽（PNSG-O-Cl）和2，3-二甲基马来酸酐修饰的含氨基聚类肽（PNAG-DA）——组装成纳米囊泡结构（图1）。进一步，将可特异性切割金黄色葡萄球菌细胞壁的溶葡萄球菌酶（Lysostaphin, Ly）封装于囊泡内部。此外，通过在囊泡表面修饰D-氨基酸，赋予其靶向识别能力，使其能精准富集于细菌感染部位。在健康的人体组织中，DAClLy纳米囊泡保持结构稳定，从而最大限度地降低对正常组织的毒副作用。一旦抵达细菌感染区域，该处因细菌代谢所致的酸性微环境会触发囊泡的响应性释放机制，迅速释放出包载的溶葡萄球菌酶及带正电的抗菌聚类肽。溶葡萄球菌酶可以高效降解细菌细胞壁的肽聚糖结构，增强聚类肽对细胞膜的接触，进而通过破坏膜结构实现高效杀灭细菌。这种级联协同作用产生了1+1>2的强效抗菌效果，使耐药菌难以逃脱。

图2.对抗多重耐药金黄色葡萄球菌生物膜。

实验结果表明，DAClLy纳米囊泡在体外对多种耐药金黄色葡萄球菌均表现出显著杀菌活性，且在酸性条件下其杀菌效率远高于单一组分或其他对照组。此外，这种材料不仅能预防生物膜形成，还对已形成的成熟生物膜具有强大清除能力，杀菌率超过99%，克服了传统疗法对生物膜渗透性差、效果欠佳的局限。（图2）。

图3.DAClLy纳米囊泡在小鼠皮肤伤口感染中的抗菌活性。

在体内实验中，DAClLy纳米囊泡的疗效进一步得到验证。在小鼠皮肤伤口感染模型中，经DAClLy治疗的小鼠伤口细菌负载量显著降低，伤口愈合速度明显加快，炎症反应减轻（图3）。在肺部感染模型中，凭借其纳米级尺寸和表面电负性，DAClLy展现出优异的肺部黏液屏障穿透能力，能有效将药物递送至深部肺组织。治疗结果证实，这种材料可高效清除肺部耐药菌，显著降低炎症因子水平，并促进肺组织修复相关蛋白的表达，加速肺部损伤的修复进程（图4）。

图4.DAClLy纳米囊泡在小鼠肺部感染中的抗菌活性。

该工作以“Targeted Cascade Therapy with Multifunctional Nanovesicles Engineered from Synergistic Antibacterial Agents for Precision Treatment of Multidrug-Resistant Infections and Biofilms”为题发表在《Advanced Materials》上，DOI: 10.1002/adma.202511037。文章第一作者是吉林大学化学学院博士研究生公一宇。该研究得到国家重点研发计划（2022YFC2603900）和国家自然科学基金(52273294)的支持。

论文链接：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202511037